文献速递组织胞浆菌病的临床诊治 [复制链接]

翻译：浙江大医院感染科毕晟博士

ClinChestMed-()

文献亮点

1.由双相致病真菌荚膜胞浆菌引起的组织胞浆菌病在美国以及世界其他地区存在地区性流行。

2.肺炎是组织胞浆菌病最常见的疾病表现，但可能发生肺外传播，尤其是在免疫功能低下的患者中。

3.建议采用多管齐下的方法对组织胞浆菌病进行诊断，包括实验室，影像学，组织病理学，微生物学和血清学评估。

4.中度至重度的急性肺组织胞浆菌病，播散性疾病和免疫功能低下个体的组织胞浆菌病常常需要治疗。

5.两性霉素B是中重度和弥散性组织胞浆菌病的可选择药物，而伊曲康唑则适合于轻度组织胞浆菌病和降阶梯治疗。

荚膜组织胞浆菌是组织胞浆菌病的病原体，原本是北美密西西比河和俄亥俄河流域高度流行的一种双相致病真菌。随着数以百万计的游客旅游经过高流行地区，以及使用免疫抑制剂的器官移植患者和糖尿病患者等免疫抑制人群的增加，导致组织胞浆菌病的发病人数会不断增加。HIV感染者中使用的抗病*药，可以降低组织胞浆菌病的发病率。

组织胞浆菌病的临床表现广泛，可区分为：病程（急性，亚急性和慢性），发病（原发或再发），分布（肺，纵隔，弥散性和孤立的肺外）和严重程度（无症状，轻度和中度-重度），通常会导致诊断延迟。

鸟粪和蝙蝠粪与荚膜胞浆菌的存在密切相关，它们的存在通常与人类感染的暴发有关。建筑，环境美化，开挖，强风和其他导致土壤雾化的自然现象以及人类活动是获得组织胞浆菌病的危险因素。

组织胞浆菌病可出现在不同的临床综合征中，这些综合征随临床病程，严重程度，疾病程度和影像学表现而异。就诊患者的临床综合征是关键，因为可用的诊断方法对疾病的所有表现的敏感性和特异性也不一样，在某些临床情况下可能适用不同的检查。例如，尽管在重症急性或弥漫性组织胞浆菌病患者中，血清和尿液中的抗原检测是非常有用的测试，但对于亚急性和慢性肺组织胞浆菌病的诊断，抗原检测不如血清学敏感。血清抗体在产生抗体能力降低的患者中不可靠。

抗真菌药物的需要和选择也取决于临床综合征。反应性炎症的表现（例如心包炎和关节炎）或无症状的肺结节通常不需要治疗，而严重或弥漫性疾病总是需要治疗。了解导致患者容易感染的潜在宿主因素对于制定有效的治疗策略至关重要。免疫功能低下的人罹患严重和弥漫性组织胞浆菌病的风险增加。除了予以适当的抗真菌药外，通常还需要减少或取消免疫抑制药物以及通过对HIV/AIDS患者进行抗逆转录病*治疗来重建细胞免疫系统。荚膜胞浆菌有在初次感染数十年后从潜伏性肉芽肿中重新激活的能力，了解这点将使临床医生了解患者的潜在疾病发病机理，尤其是在无法确定近期暴露的情况下。

组织胞浆菌病的发病危险因素：

肺部组织胞浆菌病：最常见症状包括咳嗽，呼吸困难，不适，发烧和发冷。较少见的表现包括由于并发纵隔淋巴结肿大引起的胸痛和风湿病，包括关节痛，关节炎，结节性红斑和多形性红斑。症状持续不到2周，通常被误诊为细菌性肺炎或病*性呼吸道疾病。弥漫性斑片状浸润或局灶性浸润是胸部X线检查的常见发现，而胸部X线断层扫描通常显示纵隔和肺门淋巴结肿大。如果存在全血细胞减少症和肝功能检查升高，应提示进行弥散性组织胞浆菌病的检查。

亚急性的肺组织胞浆菌病的特征是较轻但更持久的呼吸道和全身症状。在胸部影像学上，局灶性斑片影占多数，纵隔和肺门淋巴结肿大是常见的发现。

慢性的肺组织胞浆菌病表现为呼吸急促和咳嗽频发，伴有发烧，体重减轻和盗汗。胸部X光片显示正常大小的钙化纵隔和肺门淋巴结。在胸部成像中看到的浸润会随着时间而发展，首先是从局灶性或弥漫性浸润发展到巩固，空化，间质纤维化和胸膜增厚，从而需要和肺结核进行鉴别。

很难将组织胞浆菌病的结节与恶性肿瘤区分开，通常需要通过活检或切除术进行病理检查。培养和染色通常是阴性的，但在组织病理学上发现肉芽肿具有提示意义。有证据表明，与恶性肿瘤相比，组织胞浆菌病相关的结节在PET扫描中减少了放射性核素的吸收。

组织胞浆菌病有3种纵隔表现：（1）纵隔腺炎，（2）纵隔肉芽肿和（3）纵隔纤维化。

组织胞浆菌病性心包炎被认为是炎性免疫过程，而不是真菌侵入心包的结果。该综合征发生在肺部感染后2至6周，其特征是胸痛，典型的心电图改变，有时还有心包摩擦音。

播散性组织胞浆菌病中，网状内皮系统（肝，脾，骨髓和淋巴结），胃肠道（特别是口腔粘膜），中枢神经系统（可能产生局灶性病变或弥漫性脑膜炎）和肾上腺（可能导致肾上腺皮质功能不全）是最常见的传播部位。与其它真菌感染相比，皮肤是胞浆菌病中罕见的肺外感染部位，但晚期HIV/AIDS患者除外。

确诊的组织胞浆菌病取决于相适应的临床情况以及阳性培养物或组织病理学。如果无法进行培养或病理学检查或检查结果阴性，但宿主免疫力低下，临床表现可疑，并且存在真菌学实验室检查阳性（例如，组织胞浆抗原阳性），则诊断可疑。

组织病理学和培养：

在病理学检查和/或培养中发现荚膜胞浆菌是诊断组织胞浆菌病的金标准。在组织病理学上，典型的表现有干酪样或非干酪样肉芽肿，但通常需要进行特殊染色，包括Gomorimethenamine银，Giemsa或高碘酸-Schiff染色以鉴定酵母。荚膜胞浆菌的荚膜酵母的直径在2-4毫米之间，卵形，主要在细胞内（在巨噬细胞和巨细胞内），并通过狭窄的出芽而特征性地分裂。通过细针穿刺或支气管肺泡灌洗获得的标本的细胞病理学检查也可显示酵母细胞，但不如整个组织病理学检查敏感。酵母形式的存在与活动性疾病无关，因为它们可以从愈合的肉芽肿或钙化的淋巴结中恢复出来。在这些情况下，临床特征和潜在宿主因素是区分潜伏病和活动性疾病的关键。

荚膜胞浆菌需要4到6周的时间才能在真菌培养物中作为霉菌被检测到。DNA探针可用于确认荚膜胞浆菌的存在，因为仅基于形态的诊断可能不准确。可以从提交培养的痰液，支气管肺泡灌洗液，血液，骨髓和活检组织中培养到荚膜胞浆菌。散发性和慢性肺组织胞浆菌病患者的标本的培养的最敏感性。因为培养荚膜胞浆菌对实验室人员构成潜在威胁，应在3级生物安全实验室中进行处理。

抗原检测：

尽管培养和组织病理学诊断仍然是组织胞浆菌病诊断的金标准，但抗原检测提供了可靠，无创且高度敏感的诊断手段。当前可用的基于酶免疫测定（EIA）的测定可提供定量结果，并且具有高度的敏感性和特异性。抗原测试的局限性是在存在其他真菌感染（包括胚芽胞菌病，副球菌类真菌病，青霉菌病，曲霉菌病和球孢子菌病）的情况下，该测定法存在显著的交叉反应。

结合尿液和血清同时进行抗原检测可提高整体敏感性。还可以在脑脊髓液和支气管肺泡灌洗液中检测到荚膜胞浆菌的抗原。除促进诊断外，监测抗原水平还可用于跟踪治疗反应，因为已证明，经过适当治疗，抗原水平（特别是血清中）会降低。抗原水平的升高也可用作临床复发或治疗的早期失败预测指标。

血清学检测：

血清学是最近或过去感染的标志，因此，在亚急性或慢性疾病的诊断中最有用。首次感染后4至8周出现抗组织胞浆抗体并持续数十年。有3种可用的检测荚膜胞浆菌抗体的方法：免疫扩散，补体固定和酶免疫。免疫扩散检测与荚膜胞浆菌抗原结合并随后在琼脂凝胶上沉淀并扩散的条带的抗体。在不到20％的患者中发现谱带，但始终表示活动感染，而M谱带更常见（80％），但对活动感染的特异性较低。补体固定测试产生抗体效价。酶免疫是最敏感的测试，但假阳性率很高，并且尚未在各个实验室进行标准化，因此结果难以解释。血清学测试的主要局限性在于免疫功能低下的患者，其体液免疫反应的能力减少，例如服用免疫抑制剂的器官移植接受者。血清学与抗原检测相结合可以提高急性肺组织胞浆病的诊断率。

分子诊断：

荧光原位杂交已成功地应用于组织胞浆菌病患者的血液培养样品。DNA探针可用于孵育培养，以确诊组织胞浆菌病。

当（1）症状为中度或严重，（2）胸部影像学检查发现双侧肺部受累或（3）患者免疫功能低下时，应开始治疗急性肺组织胞浆菌病。对于中度疾病，建议维持伊曲康唑治疗12周，而对于严重疾病则建议使用两性霉素B，临床改善后可以对伊曲康唑进行降阶梯治疗。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的情况下，辅助使用类固醇可能是有益的。

亚急性肺组织胞浆菌病通常是自限性的，很少需要治疗。如果症状持续超过1个月，则建议使用伊曲康唑治疗6至12周。

慢性肺组织胞浆菌病（一种缓慢破坏性的肺部过程）是需要进行治疗。已证明抗真菌药可停止疾病的进展，增强呼吸道样品的微生物清除率，并改善患者总体存活率。建议使用伊曲康唑至少12到24个月，直到连续胸部影像学无进一步改善（每6个月重复一次）后再停药。戒烟对于恢复肺功能和优化治疗反应很重要。治疗结束后复发率高达20％，因此必须在治疗后的1-2年内对患者进行随访。

肺结节代表了陈旧的，无活动性的疾病，因此几乎不需要进行治疗。

纵隔组织胞浆菌病通常无症状，但是当出现压迫症状时应进行治疗。当纵隔腺炎伴有胸痛时，可开具非甾体类抗炎药以减轻炎症。除伊曲康唑治疗6至12周外，持续时间超过一个月的症状可以用逐渐减量的类固醇激素治疗（1-2周）。纵隔肉芽肿产生的压迫症状应通过外科手术处理，在压迫情况下应切除部分病变的游离壁，并在存在瘘管时进行修复。可以联合使用伊曲康唑，但这种干预的益处尚未得到证实。坏死淋巴结需要清创术和抗菌治疗。对于纵隔纤维化，尚未发现抗真菌药能改善预后。另外，由于血管特别多且特别容易受伤的纵隔组织疤痕严重，因此手术的风险很高。该疾病的并发症包括：（1）大量或反复咯血的支气管动脉栓塞；（2）血管阻塞的肺动脉或上腔静脉血管内支架的放置；以及（3）气道阻塞的支气管支架的放置。不幸的是，纵隔纤维化的预后很差，因为进行性疾病会导致支架因组织过度生长和新的压迫区域而阻塞。用利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）靶向针对B淋巴细胞的治疗需要进行大规模且受控的临床研究来证实效果。

与组织胞浆菌病相关的心包炎是一种免疫表现，而不是直接真菌侵袭的结果，因此通常不建议使用抗真菌治疗。可以使用非甾体类抗炎药来控制炎症。如果症状持续超过一个月，可以用逐渐减量的类固醇激素治疗（1-2周），并同时给予伊曲康唑6至12周。

弥漫性组织胞浆菌病建议进行抗真菌治疗。在轻度病例中，可以使用伊曲康唑，但大多数情况下需要使用两性霉素B作为初始治疗。如果临床过程良好，则可在1-2周后（中枢神经系统的组织胞浆病为4-6周）进行伊曲康唑的降阶梯治疗。建议使用抗真菌药物至少12个月，但疗程的长短还取决于临床，影像学和实验室检查的改善。对于免疫抑制无法逆转的免疫受损患者，疗程可能是不确定的。由于长期治疗，应对伊曲康唑水平进行治疗药物监测，以确保足够的血清药物浓度。对于HIV阳性患者，在停止治疗前采用稳定的抗逆转录病*疗法时，CD4计数应大于个细胞/mL，HIV病*载量小于50个拷贝/mL。尿中荚膜胞浆菌抗原阳性（2ng/mL）和中枢神经系统组织胞浆病的证据是继续治疗的指征。在治疗期间，建议在血清和尿液中监测抗原水平以记录清除率并预测复发和失败。