视频网站免费vip账号 http://www.jpm.cn/article-123588-1.html随着靶向和免疫治疗等新型疗法逐渐深度地参与到临床实践，精准、安全地为儿童淋巴瘤传统放化疗做减法、尽可能减少远期毒副反应已成大势所趋。近期召开的“华夏儿科血液肿瘤高峰论坛暨儿科血液肿瘤高研班暨儿童肿瘤管理研究论坛”上，首都医科医院段彦龙教授为我们带来了一例CD0单抗治疗初治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的实战病例，为临床提供了重要参考。
病例简介
●病情危重，“四面楚歌”：患儿Ⅳ期cHL伴重度心功能不全
该患儿为5岁男童，年10月因“双侧颈部淋巴结肿大年，间断发热1个月，伴呼吸急促15天”入院，入院时情况危重，伴重度营养不良、中度贫血、低白蛋白血症，经确诊为cHL（淋巴细胞消减型，Ⅳ期，高危），并伴有慢性心功能不全Ⅳ级[左心室射血分数（LVEF）约29%]、心包积液、二尖瓣及三尖瓣反流、扩张型心肌病（DCM）。肿瘤免疫组化特征符合cHL，其中CD0（+）、LMP（+）、PD-1（-）。
考虑到患儿已有年病史，且伴有重度营养不良，可能存在先天性免疫缺陷，于是送检了基因检测，显示TTN基因致病突变、变异来源为自发，而TTN变异正是DCM最常见的致病原因。
●常规化疗不敏感，CD0单抗“力挽狂澜”
根据国家卫生健康委员会发布的《儿童霍奇金淋巴瘤诊疗规范（年版）》，鉴于患儿B组症状（发热）突出，先予CycleC方案，其中因患儿心功能不全，未使用心脏毒性大的蒽环类药物，计划再予CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV方案共6个周期化疗，但后续每个疗程化疗都存在心脏毒性大的药物。
前两个周期化疗中，尽管过程顺利，但疗效不佳。1个周期后PET/CT示全身仍广泛受累、肿瘤负荷高。2个周期后评估，剩余瘤灶较基线时仍有60%，未达缓解标准，提示患儿对常规化疗不敏感，需要调整方案，兼顾疗效、安全性和耐受性，尤其是心脏不良反应风险。
基于CD0单抗维布妥昔单抗在儿童HL治疗中的国内外相关证据，且患儿肿瘤CD0（+），于是自第周期化疗（COPP/ABV）开始，仍然去蒽环类药物，同时联合维布妥昔单抗，疗效非常满意，4个周期后评估剩余瘤灶退缩至2%，达到缓解标准，6个周期后达完全缓解（CR）；心脏功能及全身情况也随肿瘤缓解逐渐好转，目前LVEF已恢复至70%以上。近期随访时，距化疗结束已近半年，患儿仍持续CR状态，生长发育良好。
专家点评
●TTN致病突变：DCM的“元凶”，化疗安全性的隐患
随着基因检测技术的发展，分子诊断对临床的价值越来越凸显，能够更全面地帮助临床医生判断患者预后、指导精准安全用药。那么此例患儿携带的TTN致病突变有何提示意义？是否影响化疗？
溯源TTN基因功能，其位于染色体2q1，编码人体最大的蛋白——肌联蛋白（titin），精确调控粗、细肌丝，控制心肌张力和维持心肌稳定性。TTN突变可导致肌联蛋白结构及功能异常，影响肌小节收缩动力的产生和传导，进而出现DCM的临床表现。
《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》数据显示，DCM患者中TTN变异频率达25%~0%。既往有数篇病例报道中，携带TTN变异的肿瘤患者接受含蒽环类方案化疗后出现猝死的情况。因此，本例患者不得不化疗全程去蒽环，鉴于病情复杂严重，后续一定程度影响治疗效果。
●困境重生，如何另辟蹊径
纵观此例患者病情，治疗棘手之处主要有三：
其一，病史已年，疾病已至Ⅳ期，且为淋巴细胞消减型（代表了疾病严重程度，意味着肿瘤负荷很高），脏器功能储备极差，系统治疗恐患儿难以耐受、易导致严重的全身性不良事件发生。
其二，携带TTN致病突变，合并严重的心功能不全，进一步增加了心脏不良结局风险，也导致患儿无法使用蒽环类药物，可能削减化疗疗效。
其三，2个周期后疗效评估提示患儿对常规化疗不敏感，疗效不理想。那么，一方面要确保安全性，一方面要提高疗效，治疗方案该如何调整？
●从成人到儿童，从R/R到一线：CD0单抗在HL治疗中大放异彩
对于此例患儿，PD-1单抗治疗强度相对偏弱，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗临床试验入组条件受限、且细胞制备需时，无法尽快有效控制疾病进展。CD0单抗是相对更合适的选择。
目前国际上已将CD0单抗用于成人高危HL的一线治疗，用其替代ABVD和eBEACOPP方案中的博来霉素，可减少肺部毒性反应，同时保持较高的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率。
对于儿童及青少年患者，《柳叶刀血液病学》（TheLancetHaematology）杂志年发表的一项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究中，维布妥昔单抗被首次应用于18岁以下患者，治疗难治/复发（R/R）cHL和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），Ⅱ期试验推荐剂量（R2PD）与成人相同，安全性和药代动力学特征也与成人一致。之后多项研究显示，维布妥昔单抗用于R/RHL患儿再诱导化疗以及自体造血干细胞移植（ASCT）后巩固治疗，疗效和安全性良好。
年，《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology，JCO）报告了维布妥昔单抗首次用于18岁以下高危HL患者一线治疗的多中心临床研究，联合风险适应的残留淋巴结放疗，近期和远期疗效都非常理想，年无事件生存（EFS）率达97.4%，年OS率达98.7%，大幅超越了历史数据水平。
同时，用维布妥昔单抗替代博来霉素，减小了肺部毒性反应；且5%的患者因早期达到CR而豁免了放疗，部分需要放疗者也仅接受个体残留淋巴结组织放疗，减小了放疗部位。
在此基础上，今年5月，美国纽约MitchellSCairo教授团队发表的Ⅱ期非随机对照试验结果证实，维布妥昔单抗、利妥昔单抗和风险适应化疗对初诊cHL儿童、青少年和年轻人是安全的；中位随访5年，CR率、EFS率和OS率均为%；且显著减少了毒性更大的化疗和受累野放疗（IFRT），减少了泼尼松、博莱霉素、环磷酰胺、丙卡巴嗪和依托泊苷毒性，而不影响治疗反应和结局。
医院团队的多重免疫组化研究也显示，HL患儿肿瘤组织中，CD0在肿瘤细胞强表达，而且CD20阳性细胞也是主要的背景免疫细胞之一，因此，结合MitchellSCairo教授团队的研究方案来看，抗CD20的利妥昔单抗联合维布妥昔单抗应用可以起到协同抗肿瘤作用。
在国内，《儿童霍奇金淋巴瘤诊疗规范（年版）》中，R/RHL治疗原则部分也指出，CD0抗体偶联微管蛋白抑制剂维布妥昔单抗在R/RHL中可获得40%~80%的治疗反应率。
《美国国立综合癌症（NCCN）儿童HL诊疗指南（年第2版）》中也推荐维布妥昔单抗联合化疗/PD-1单抗用于R/RcHL再诱导治疗。因此，国内外指南/规范及文献均有CD0单抗应用于儿童HL的证据。
●成功实践验证价值，减毒增效是精准趋势
基于丰富的循证医学证据，本例患儿后续化疗中及时地、个体化地联合了维布妥昔单抗，实现了疗效、安全性、生活质量多重获益，验证了CD0单抗在HL治疗中的价值。
得益于精准医学的发展，鉴于放疗和化疗的远期毒性，通过使用靶向、免疫治疗等新型疗法来为放化疗做减法、实现高效低毒，提高远期生活质量，是儿童淋巴瘤治疗的发展趋势和全球研究者努力的方向！
专家介绍
段彦龙
首都医科医院
主任医师，国家儿童医学中心（北京）暨首都医科医院儿童肿瘤中心肿瘤内科副主任；儿童淋巴瘤专业组组长。
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟儿童及青少年淋巴瘤学组委员；国家卫生健康委儿童淋巴瘤诊疗规范（年版）编写审定专家组专家；国家卫健委权威医学科普项目专家；中国小儿血液与肿瘤杂志编委；中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第三届内科学组委员；中国儿童淋巴瘤协作组CNCL专家组专家；北京抗癌学会淋巴血液肿瘤专业委员会委员；北京医学会罕见病学分会委员；北京医学会儿科分会青年委员会委员；中国医师协会心脏重症委员会交叉学科与心脏疾病学组委员；北京医学会医疗损害鉴定专家；中华慈善总会罕少见病救助公益基金医学顾问。
曾先后赴美国圣吉德（St.Jude）医院及哥伦医院血液肿瘤科、美国丹法癌症研究中心/医院访问学者。曾赴香港大学李嘉医院学习。
编辑
赵薇
审核
段彦龙
